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随着越来越多的育龄夫妇推迟其生育计划,以及我国"二孩政策"全面放开,高龄希望生育父母的比例逐渐增加。然而,随着女性年龄增加,卵巢功能逐渐下降,且女性子宫肌瘤、瘢痕子宫等发生率显著增加,不孕症的发生率逐渐增加。
高龄女性即使通过辅助生殖技术(ART)获得成功妊娠,妊娠并发症和内、外科合并症的发生风险亦会随年龄增大而增加,如高龄患者流产、胎死宫内、低出生体质量、早产、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等。对于高龄不孕患者的诊治策略目前尚缺乏一致性,患者的诊治疗效更是参差不齐。中国医师协会生殖医学专业委员会组织生殖内分泌及ART专家编写本指南,希望本指南可以规范我国高龄不孕女性患者的诊治流程。
本指南全文包含高龄女性生育状况，高龄女性生育力评估，高龄女性孕前身体和营养准备、咨询，高龄女性子代遗传学特征及评估、咨询，高龄女性内外科合并症发生状况及特点，高龄助孕策略等几部分，本文仅发布高龄助孕策略内容，感兴趣的读者可在《中华生殖与避孕杂志》年第二期阅读全文。
高龄助孕策略
由于高龄女性生育存在诸多问题,因此高龄女性的生育策略就应该针对上述各点进行处理。年龄35岁且连续6个月或更短时间尝试妊娠失败者,建议进行积极评估和治疗;特别是年龄40岁的患者,应立即进行积极评估和治疗。一项纳入对夫妇的随机对照研究,其中女性年龄38~42岁,随机分为CC/宫腔内人工授精(IUI)组(n=51),FSH/IUI组(n=52)和立即IVF治疗组(n=51),旨在确定接近丧失生育潜能的不明原因不育女性的最佳治疗方案。结果显示经过2个周期的治疗,IVF治疗组有更高的临床妊娠率和活产率,IVF治疗组平均妊娠时间为8.7个月,比IUI转IVF治疗组平均快3.5个月。
一促排卵方案的应用
高龄女性存在不孕的情况,可能卵巢功能正常或卵巢功能低下。对于卵巢功能正常者,可以首先选择常规控制性超促排卵(COH)方案:
1.促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)长方案
此方案是前一月经周期的黄体期给予GnRHa进行垂体降调节,当垂体完全脱敏后减少GnRHa的剂量,同时给予Gn,刺激多卵泡发育,应用GnRHa有效地抑制内源性LH分泌,但同时也抑制了内源性FSH的产生。在过去的20年中长方案是IVF治疗中最常用的方案,但研究显示长方案的降调节对卵巢低反应(POR)患者出现垂体过度抑制,导致Gn启动剂量增加、卵巢反应性下降,因此对POR患者和具有POR危险因素的患者是否适用受到质疑。随后大量回顾性研究显示对POR患者降低GnRHa的剂量的微量GnRHa方案(minidoseGnRHa)能够降低取消率,提高获卵数和胚胎数,从而使妊娠率有升高的趋势。也有学者提出,在黄体期开始降调节,使用Gn前停用GnRHa的方案(GnRHa"stop"),但是经过大量的前瞻性研究显示该方案虽然能够增加获卵数,减少Gn的用量,但是妊娠结局无明显提高。
2.GnRHa短方案
GnRHa短方案与长方案相比,减少了前一黄体期的垂体降节调时间,在早卵泡期与Gn一起使用。GnRHa不仅能够有效地抑制内源性LH分泌,而且可以有"点火(flareup)"作用,使早卵泡期FSH分泌剧增,启动卵泡募集,有利于内源性Gn的释放,减少外源性Gn的用量,增加获卵数。为了避免短方案中的早发LH峰,产生了"microdoseflare"方案,在早卵泡期使用0.02~0.04mg的GnRHa,bid,以减少GnRHa的剂量。为了进一步减少对POR患者的垂体抑制作用,在GnRHa早卵泡期使用后即停用,该超短方案同样利用GnRHa对垂体产生flareup作用,使早卵泡期FSH分泌剧增,启动卵泡募集,同时给予高剂量外源性Gn促进卵泡发育,获得更多卵子。虽然理论上短方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用,减少了对垂体的过度抑制,但是大量资料显示其临床结局并不优于与长方案和拮抗剂方案。
3.促性腺激素释放激素拮抗剂方案
GnRH-A不仅能直接有效地抑制早发LH峰,而且在卵泡发育的中晚期开始使用,避免了早卵泡期卵泡募集阶段内源性FSH和LH的显著抑制,使卵泡发育的早期更接近于自然。虽然临床Meta分析显示,GnRH-A方案和GnRHa方案对POR患者的IVF结局无统计学差异,但是GnRH-A方案减少了Gn用量和缩短了Gn使用时间。
年ESHRE对POR的诊断标准(博洛尼亚标准):在对POR的认识的过程中,在年前对POR国际上没有统一的诊断标准。年ESHRE和ASRM讨论并制定了一个有关POR的诊断共识。POR博洛尼亚共识具体内容包括:至少满足以下3条中的2条即可诊断POR:①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素;②前次IVF周期卵巢低反应,常规方案获卵数≤3个;③卵巢储备下降(AFC5~7个或AMH0.5~1.1mg/L)。如果年龄或卵巢储备功能检测正常,患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断。
对于有过IVF促排卵史的POR患者,医生在仔细回顾患者的病史及上一周期的促排卵方案、具体用药、卵泡发育情况、扳机时机、获得的卵母细胞成熟情况、受精结局及胚胎质量后,找到可能的病因或上次疏漏的病情,特别要注意排除假性低反应,如慢反应(由于长方案LH抑制过度,未及时添加LH制剂纠正)或起始Gn少(高BMI)等,有针对性地治疗,往往能获得事半功倍的效果。如果回顾病史并再次检查患者的病情,预测IVF成功率极小时,应建议患者可考虑放弃IVF,改为赠卵IVF或抱养孩子。对POR患者进行IVF促排卵治疗时,以下情况可考虑采用非传统的促排卵方案(微刺激方案、自然周期、改良自然周期或黄体期促排卵方案):①初次IVF,高龄且卵巢极低反应时,如FSH15IU/L,AFC3个时;因为超促排卵对这些患者可能没有效果,甚至导致卵巢功能显著下降,增加非整倍体胚胎的几率,最终结局更差;②已进行1~2次或以上传统方案的IVF,取卵数尚可,但胚胎质量差,未受孕者。
4.微刺激方案
CC50~mg(或来曲唑2.5~5.0mg)加Gn(一般不超过IU),加或不加拮抗剂,或后期用低剂量CC(25mg)抑制LH峰,GnRHa或hCG扳机,酌情可用环氧化酶(COX)-2抑制剂[非甾体类消炎药(NSAID),如吲哚美辛、芬必得、消炎痛等]预防卵泡提前破裂。为减少CC对内膜的影响,可将CC减量至12.5mg/d,也可在卵泡增多增大后改用GnRH-A(思则凯)抑制LH,从而增加新鲜胚胎移植的机会。CC引起内膜薄或其他原因内膜薄时应尽量冻存胚胎(采取玻璃化冷冻),以后采取措施改善内膜后再解冻移植,效果更好。微刺激方案的优势是经济、简单、周期短;卵巢过度刺激综合征(OHSS)及不适风险低;对患者更友善,减少患者的流失;能够获得较好的卵子和胚胎质量及内膜容受性。
5.自然周期
主要适用于因病不能进行卵巢刺激;至少2个刺激周期胚胎质量差;女方年龄40岁;自愿选择自然周期;FSH为15~25IU/L,甚至更高,AFC为1~2个。根据月经周期的长短可在月经的第6~8日开始监测,监测过程中应随时
