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年，自然杂志把年度技术授予了单细胞基因测序(SingleCellSequencing)，此后，行业迎来快速发展期。仅年Q1季度，单细胞测序行业融资金额就达到人民币14亿元，丹序生物、ParseBiosciences、SpatialGenomics公司融资额均超过3亿元人民币。

科学界发现细胞与细胞之间的微妙差异可能是驱动疾病病理的关键因素，于是为了精准了解单体细胞的运作机制，单细胞测序应运而生。区别于NGS测序技术，该技术将改变生物界和医学界的许多领域。这项新的测序技术也让我们眼前一亮，因为带来新的应用前景和产业链的投资机会。

年美国的市场规模预期都将超过60亿美元

单细胞测序可以顾名思义，基于单个细胞水平测序，那有什么意义呢？

首先，传统的测序是基于细胞群体，提供的信息是数百万细胞的平均值。比如NGS对我们肿瘤组织或血液测序，是对百万个细胞混合一起测序，信息是数百万个细胞的平均信息，而不能知道单个细分类型细胞的信息，所以大量的信息被掩盖，结果就是我们对生命的认识只有冰山一角。

单细胞测序技术，可基于单个细胞水平，并实现高通量分析，帮助人们理解细胞在生长、发育、免疫、代谢、衰老以及各种病变的过程，有望解决人类生物学和医学中尚未解决的核心问题。

单细胞测序提供更深度和多维的信息

人体有40万亿个细胞，每一种细胞类型有着独特的起源和功能。我们对细胞的认识还比较初步，在20年前，人类的基因组图谱就完成（完整版于近日公布），但目前为止还没有细胞图谱绘制出来，因为细胞复杂而功能多样。

年，一个媲美“人类基因组计划”的“人类细胞图谱计划”也诞生了，单细胞测序在其中的应用意味着可能会重新定义对我们对生物世界的理解。

单细胞水平的人类细胞图谱

来源：人类细胞蓝图

更高分辨率可以带来全新的认知

对生物医学的进步，可以说，每一项技术或者工具的发明，都会把我们的认知带到一个新的时代。

在细胞层面，显微镜是人类最伟大的发明之一，显微镜让我们对生物界的认识从宏观到微观时代，认识到还有微生物、微观的细胞，一个人们肉眼从未见过的世界。

高通量二代测序技术NGS，将人类的认识带到了基因层面，知道人类基因序列有怎样的变化，会引起什么样的疾病，基因检测、靶向药物、基因治疗的出现，进入精准医疗的时代。

如果说NGS是精准医疗1.0，单细胞测序就是精准医疗2.0。基于单细胞水平的分析，知道单个类型细胞的信息，前所未有的分析深度和多维信息，对复制疾病的突破性工具，做到更精准。

这项技术给生物学界和医疗界带来的变化，就像是显微镜的诞生一样，都具有创时代革命的意义，能够提升人们对生物医疗领域的认知，促进技术发展。

单细胞测序和显微镜的应用一样具有划时代意义

单细胞测序原理和临床应用

01单细胞的捕捉和分离

单细胞测序的第一步是单细胞的分离和提取，目前的方法主要有如下几种方法：流式细胞术，激光捕获显微切割技术以及微流控技术。

单细胞测序的步骤

基于标签（barcode）的单细胞识别。它的主要思想是，给每个细胞加上独一无二的DNA序列，这样在测序的时候，就把携带相同barcode的序列视为来自同一个细胞了。这种策略，可以通过一次建库，测得数百上千个单细胞的信息。

首先将单细胞悬液样品和带有标签（barcode）的水凝胶珠子，通过微流体芯片，包裹在一个油滴之中。在油滴中进行逆转录之后，每一个单细胞的cDNA文库，就带上了独一无二的barcode了（蓝色部分）。最后，我们再将所有的单细胞cDNA文库混在一起测序，再通过程序识别barcode，区分单细胞。

02全基因组扩增/全转录组扩增

全基因组扩增技术：由于在单细胞中的DNA和RNA的数量非常小（几个pg），用传统的测序仪无法检测，所以科学家们必须首先对这些分子进行扩增，同时尽量的减少错误。

全转录组扩增：单细胞中提取的RNA首先经过逆转录出cDNA，然后对逆转录生成的cDNA进行扩增。

03测序分析

当单细胞被分离，细胞内的DNA/RNA被提取和扩增后，二代基因测序（NGS）可以用来进行后续的测序。

当把基因测序应用于单个细胞层面，在下游应用领域有着先天独到的优势。科研、生物医药、诊断医学为单细胞测序技术主要的三大应用方向，为生命科学产业带来史无前例的机会。

单细胞测序技术的应用场景

?肿瘤亚细胞群测序：肿瘤发生、发展过程中，细胞不断发生新的突变，型成许多亚细胞群，单细胞测序可以对这些亚细胞群进行分别的测序，并找到对应的治疗方案。

肿瘤的异质性

?识别新的生物标记物和药物靶标：单细胞测序带来的大量、多维的数据，通过数据分析和AI技术可以找到里面潜在的可以作为生物标志物或者靶点的分子、细胞类型，以应用药物研发，包括识别新的药物靶点或研究未知的药物作用机制。

?神经生物学是新的萌芽方向：大脑包含高度复杂的神经细胞类型，很多细胞的机制，我们也没有弄清楚。对神经系统疾病有关的细胞进行单细胞研究，可以为疾病治疗提供参考方向，对阿尔兹海默病（AD）和帕金森（PD）患者脑细胞的单细胞研究为这两种疾病的治疗提供了新方向。

?免疫细胞测序：免疫细胞在对抗原发生识别后，免疫细胞的基因组发生重排，并产生对抗原特异的抗体。对免疫细胞的测序，可以找出特异的基因结构。

比如，单细胞基因测序公司AbVitro致力于T细胞和B细胞的基因测序。国内的高探生物依托单细胞分析技术，以新一代TCR-T免疫治疗为核心，进行技术创新和产品研发，以期提供更好的诊断、治疗解决方案。

图展示了对单个T细胞受体基因测序（TCRSequencing）的流程。TCRα和βmRNA经过逆转录，扩增，重叠延伸，目的基因被选择性地进行PCR扩增以及后续的分析

?应用于辅助生殖：单细胞测序在辅助生殖领域的应用较为成熟，在把胚胎细胞植回母体之前，先取一个胚胎细胞进行测序，检测细胞的染色体结构、数目，确认基因正常后再植回，以保证胚胎是正常的，让不孕不育的患者“能生”，还能让携带家族遗传病基因的患者“优生”。

胚胎单细胞水平的DNA检测前提：独特的扩增技术将其扩增百万倍，难度高

单细胞产业链投资机会

上游：设备及试剂。因为未来几乎所有的生物和医学学实验室、医药研发企业都需要用到单细胞测序技术，也为以10XGenomics、新格元生物、万乘基因等为代表的上游设备和试剂厂商带来发展机会。

全球单细胞测序龙头10XGenomics公司销售收入则从年的0.71亿美元增长到年的4.91亿美元，CEOSaxonov表示，从短期来看，公司认为单细胞和空间组织分析产品大约有亿美元的市场机会。

中游：测序服务。厂商采购或自研上游设备及试剂提供测序服务和生信分析，以华大基因、诺禾致源等为代表，百奥智汇则致力于绘制人类疾病的单细胞精准图谱，为癌症等疾病的药物研发提供坚实的数据基础和深度的分析支持。

下游：临床应用。目前单细胞测序技术已广泛应用于生物学各个基础研究领域，其临床应用转化也已在多个领域开展了深入探索，包括肿瘤、辅助生殖、免疫系统疾病、感染性疾病（微生物）、体外诊断等等领域。

单细胞测序领域部分代表公司

港粤资本研究交叉学科应用趋势，以判断生物医学、物理化学、信息学等基础科学领域中下一阶段突破性技术出现的时间节点，寻找最佳的投资时间和项目。单细胞测序就是非常典型的在交叉学科基础上发展起来的应用技术，涉及到分子及细胞生物学、微流控、材料科学和数据信息学等复合技术。

由此，我们非常期待单细胞测序和分析技术在接下来的十年里能够为基础研究、临床研究以及制药方面带来革新性的变化，也将布局百亿美元增量市场机会下的投资机会。

作者：许越

港粤资本-投资副总监

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